ПРЕПАРАТ ПЕРШОЇ ЛІНІЇ ЦУКРОЗНИЖУВАЛЬНОЇ ТЕРАПІЇ: МЕТФОРМІН АБО ПОХІДНІ СУЛЬФОНІЛСЕЧОВИНИ?

Скачать статью

| Практикуючий лікар, №4, 2014 | www.likar-praktik.kiev.ua
ПРЕПАРАТ ПЕРШОЇ ЛІНІЇ ЦУКРОЗНИЖУВАЛЬНОЇ ТЕРАПІЇ: МЕТФОРМІН АБО ПОХІДНІ СУЛЬФОНІЛСЕЧОВИНИ?
К.О. Зуєв, Т.Ю. Юзвенко, Д.Г. Когут
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії,трансплантації ендокриннихорганів і тканин МОЗ України, Київ
© К.О. Зуєв, Т.Ю. Юзвенко, Д.Г. Когут

Виклики захворювання на ЦД 2-го типу сьогод-
ні: висока частота макроваскулярних і мікроваску-
лярних ускладнень і смертність. Хворі на ЦД 2-го
типу, незважаючи на тривалий прихований харак-
тер перебігу захворювання, є категорією пацієнтів із
високим ризиком ураження серцево-судинної сис-
теми. Так, у дослідженні Nurses’ Health Study, в яко-
му впродовж 20 років спостерігали 117 629 жінок,
виявилося, що відносний ризик розвитку інфаркту
міокарда та інсульту у хворих на ЦД 2-го типу був
у 5 разів вищим порівняно із групою обстежених
без діабету (рис. 1). При цьому ризик цих усклад-
нень прогресивно зростав у пацієнтів із появою
перших порушень глікемії (переддіабет) до впер-
ше виявленого діабету і далі до діабету, що триває
[1]. Таким чином, за образним висловом авторів
цього дослідження годинник ускладнень діабету
починає свій відлік задовго до початку ЦД.
Збільшення серцево-судинної смертності спо-
стерігається також залежно від рівня постпранді-
альної глюкози в плазмі крові, як було показано в
дослідженні DECODE [2]. Найвищий рівень смерт-
ності без залежності від рівня глікемії натще в да-
ному дослідженні був виявлений у групі пацієнтів
із рівнем постпрандіальної глікемії ≥11,1 ммоль/л.
Резюме
Упродовж багатьох років метформін був препаратом першого вибору в цукрознижувальній терапії хворих на цу-
кровий діабет (ЦД) 2-го типу. Завдяки доведеній високій ефективності в профілактиці макро- і мікросудинних
ускладнень ЦД і безпечності цей препарат згідно з усіма світовими клінічними рекомендаціями призначався на
самому початку лікування захворювання і ніколи не зникав із лікарських призначень впродовж усього життя хво-
рого на ЦД 2-го типу, а відмінявся лише в разі виникнення протипоказань. Так було і є. Проте сьогодні в Україні
нерідко доводиться чути про те, що місце метформіну для хворих на ЦД 2-го типу змінилося і тепер пальму пер-
шості необхідно віддати похідним сульфонілсечовини (ПСС). Чи насправді це так? Чи дійсно змінилися позиції
метформіну в сучасній цукрознижувальній терапії у світі і в Україні? Міркуванням над цими питаннями присвяче-
ний цей огляд.
Ключові слова
Цукровий діабет 2-го типу, метформін, похідні сульфонілсечовини.
2 www.likar-praktik.kiev.ua | Практикуючий лікар, №4, 2014 |
З іншого боку, якщо орієнтуватись на рівень глі-
козильованого гемоглобіну (HbA1c), то зростання
цього показника від рівня 10% призво-
дить до збільшення ризику інфаркту міокарда у
2,4 рази, як було показано в дослідженні UKPDS
35 [3]. Вже на момент виявлення ЦД 2-го типу
біля 50% цих хворих мають серцево-судинні за-
хворювання [4]. Часте поєднання ЦД 2-го типу з
іншими факторами ризику прогресування серце-
во-судинного континууму, а саме з дисліпідемією,
артеріальною гіпертензією, ожирінням, прокоагу-
лянтним станом крові, синдромом обструктивно-
го апное сну, гіперурикемією та ін. призводить до
значного зростання серцево-судинної смертності
порівняно з пацієнтами без ЦД.
Окрім високої частоти ураження серцево-су-
динної системи хворі на ЦД часто також потер-
пають від мікросудинних ускладень. За даними
різних епідеміологічних досліджень частота ви-
никнення діабетичної ретинопатії, нефропатії або
нейропатії сягає більше ніж 50% серед хворих на
ЦД 2-го типу і залежить від ступеня глікемічного
контролю [5-7]. Висока смертність та інвалідиза-
ція внаслідок макро- та мікроваскулярних усклад-
нень ЦД призводить до того, що за даними Між-
народної діабетичної федерації кожні 8 секунд у
світі гине один хворий на ЦД [8].
«Світло в кінці тунелю» – цукрознижуваль-
на терапія є ефективним засобом профілактики
ускладнень ЦД і зниження смертності. Частота
виникнення ускладнень ЦД 2-го типу безпосеред-
ньо залежить від ступеня контролю глікемії. Так,
наприклад, у дослідженні UKPDS 35 було доведе-
но, що зниження рівня HbA1c хоча б на 1% за допо-
могою будь-якої цукрознижувальної терапії порів-
няно з лікуванням лише за допомогою дієти при-
зводить до вірогідного зниження всіх ускладнень
ЦД 2-го типу на 21% (95% ДІ, р пов’язаної з діабетом на 21% (р ту міокарда на 14% (р ускладнень на 37% (р ли філософію надання допомоги хворим на ЦД
2-го типу і сформулювали мету лікування цих хво-
рих: ідеальний глікемічний контроль – запорука
профілактики ускладнень діабету. І хоча сьогодні
ми вже маємо дещо скориговані залежно від клі-
нічних, соціальних та ін. особливостей пацієнта
індивідуальні цілі глікемічного контролю, проте
основний тренд на зниження глікемії до безпеч-
ного рівня не змінився [9].
Ключові відмінності похідних сульфонілсечови-
ни, інсуліну і метформіну вже на старті цукрозни-
жувальної терапії. Ще в епохальному для сучасної
діабетології дослідженні UKPDS було доведено, що
будь-яка цукрознижувальна терапія, чи то інсулін,
чи ПСС, чи метформін взагалі є достатньо ефек-
тивними в профілактиці ускладнень ЦД 2-го типу
порівняно із лікуванням лише за допомогою дієти
[10]. Проте, у подальшому аналізі в підгрупах за-
лежно від отримуваної терапії було виявлено, що
в дослідженні UKPDS порівняно з пацієнтами, які
отримували ПСС або інсулін у групі пацієнтів, які
отримували метформін, частота комбінованої кін-
цевої точки усіх пов’язаних із ЦД ускладнень через
10,7 років спостереження була вірогідно на 19%
нижчою (95% ДІ, (2-33), p=0,033), а також була віро-
гідно (р=0,021) нижчою смертність від усіх причин
[10]. У подальшому ця позитивна тенденція в гру-
пі метформіну порівняно з іншими видами терапії
зберігалася і через 10 років спостереження [11].
Крім того, при розгляді окремо в групі пацієн-
тів, які отримували метформін порівняно з групою
пацієнтів на дієтотерапії впродовж більше ніж 10
років спостереження спостерігалося зниження на
32% ризику усіх кінцевих точок пов’язаних із діабе-
том (p=0,0023), на 42% — смертності внаслідок діа-
бету (p=0,017), на 36% — смертності від усіх причин
(p=0,011) та на 39% — інфаркту міокарда (р=0,01)
[10]. Жодне дослідження наступних років із ви-
вчення ефективності будь-яких новітніх цукро-
знижувальних препаратів навіть не повторило
тріумфальних результатів метформіну в UKPDS.
Проте, досліджувані групи пацієнтів карди-
нально відрізнялися не лише за ефективністю те-
рапії, а ще й за її безпечністю. В UKPDS, серед па-
цієнтів, які отримували ПСС та інсулін порівняно з
групою метформіну вірогідно більш високою була
частота виникнення гіпоглікемій. Гіпоглікемічні епі-
зоди виникали в 1,2% пацієнтів на рік у групі ПСС,
3,8% у групі інсуліну і лише в 0,3% на рік у групі мет-
форміну [12]. Також наприкінці дослідження в гру-
пах ПСС та інсуліну відмічено вірогідне збільшення
маси тіла на 4,8 кг, тоді як у групі метформіну маса
тіла залишалася незмінною (р чином, наріжним каменем, якій відрізняє досяг-
нення мети глікемічного контролю на початку лі-
кування діабету за допомогою цих двох підходів
– ПСС/інсуліну або метформіну – є їх вплив на вагу
і частоту гіпоглікемій, тобто збільшення ваги і час-
тоти гіпоглікемічних станів у пацієнтів, які отриму-
ють ПСС/інсулін та відсутність цих побічних ефек-
тів на фоні застосування метформіну.
Рис. 1. Скоригований відносний ризик розвитку
інфаркту міокарда та інсульту залежно від
ступеня порушення вуглеводного обміну в
дослідженні Nurses’ Health Study (95% ДІ,
n=117 629, період спостереження 1976-1996).
| Практикуючий лікар, №4, 2014 | www.likar-praktik.kiev.ua 3
Метформін у сучасних клінічних рекоменда-
ціях. Унікальні позитивні властивості метформіну
щодо зниження частоти ускладнень ЦД 2-го типу
без збільшення ризику виникнення гіпоглікемій, а
також нейтральна дія щодо впливу на вагу знайшли
відтворення практично в усіх клінічних настановах із
цукрознижувальної терапії всіх країн світу, де саме
метформін є обраним в якості першої лінії терапії.
Так, наприклад, в об’єднаних рекомендаціях
Американської діабетичної асоціації (ADA) та Єв-
ропейської асоціації з вивчення діабету (EASD)
ще в 2006 р. метформін був рекомендований у
якості стартового цукрознижувального препарату
[13]. Причому у наступних редакціях цих клініч-
них рекомендацій зразка 2009 і 2012 років міс-
це метформіну, як препарату першого вибору не
змінилося [14, 9]. Таке ж місце відведено і в ре-
комендаціях із ведення пацієнтів із ЦД 2-го типу
Міжнародної діабетичної федерації (IDF), а також
National Institute for Health and Clinical Excellence
(NICE) Великої Британії, які були взяті за основу у
формуванні вітчизняних клінічних рекомендацій
для цієї групи пацієнтів [16, 17]. Не відкидаючи
можливого застосування ПСС в якості препаратів
стартової терапії усі ці поважні світові медичні то-
вариства підкреслюють, що на початку цукрозни-
жувальної терапії ПСС або інші цукрознижувальні
препарати можуть бути використані лише у ви-
падку непереносимості метформіну або наявних
істотних протипоказань до його застосування.
Більше того, якщо уважно проаналізувати сучасні
клінічні керівництва з цукрознижувальної терапії,
навіть у якості препаратів другої лінії, ПСС сьо-
годні є препаратами вибору лише завдяки своїй
дешевизні, бо їх місце вже давно зайнято пре-
паратами інкретинового ряду і знедавна — SGLT2-
інгібіторами*, але, нажаль, ці дві групи препаратів
поки що мають відносно більшу вартість.
Навіть найліберальніші, на наш погляд, об’єднані
клінічні рекомендації Американської асоціації клі-
нічних ендокринологів та Американського коле-
джу ендокринологів (AADE/ACE) зразка 2009 р., а
також в оновленому варіанті у 2013 р., які надають
практикуючому лікарю можливості призначення
на старті цукрознижувальної терапії і надалі будь-
яких із існуючих препаратів, тим не менш, навіть
у цих рекомендаціях підкреслюється, що вибір
препарату повинен ґрунтуватись перш за все на
урахуванні його безпеки для пацієнта, особливо
щодо ризику збільшення частоти гіпоглікемій, а
також впливу препарату на вагу [18, 19]. Саме ці
прогресивні клінічні рекомендації були викорис-
тані у створенні протоколу ведення хворих на ЦД
2-го типу в Російській Федерації [20]. Таким чи-
ном, можна сказати, що ретельний аналіз сучас-
них клінічних рекомендацій з ведення хворих на
ЦД 2-го типу засвідчує, що місце метформіну, як
препарату першого вибору в теперішній час не
змінилося.
Похідні сульфонілсечовини і ризик серцево-
судинних ускладнень. За даними одного з остан-
ніх метааналізів, який включав 33 дослідження
тривалістю 0,46-10,4 років за участю 1325446
пацієнтів із ЦД 2-го типу і присвячених оцінці
впливу різних видів цукрознижувальних препа-
ратів на частоту виникнення серцево-судинних
ускладнень було виявлено, що ПСС призводили
до збільшення серцево-судинної смертності на
27%, а також на 10% об’єднаної серцево-судинної
кінцевої точки, яка включала інфаркт міокарда, ін-
сульт, госпіталізацію з приводу серцево-судинно-
го ускладнення і серцево-судинну смерть [21]. У
тому ж метааналізі також було показано, що кар-
діо-васкулярна смертність була на 26% вищою на
фоні терапії ПСС порівняно з метформіном [21]. У
чому причини такого негативного впливу ПСС на
серцево-судинну систему? Можливими основни-
ми причинами негативного впливу ПСС на серце-
во-судинну систему на нашу думку є: збільшення
частоти гіпоглікемій, збільшення ваги, посилення
гіперінсулінемії, а також негативний вплив на іше-
мічне прекондиціонування в міокарді.
Так, добре відомим є факт, що стимуляція се-
креції інсуліну за допомогою ПСС може відбува-
тися не лише в період після прийому їжі (пост-
прандіальний період), а й у проміжках між при-
йомами їжі, що може призводити до виникнення
гіпоглікемічних станів. І хоча еволюція ПСС йшла в
напрямку створення більш селективних препара-
тів із меншим ризиком цього підступного усклад-
нення цукрознижувальної терапії, проте навіть
препарати ПСС останніх поколінь мають здат-
ність підвищувати ризик виникнення гіпоглікемії.
Так, відомо, що в якості препарату порівняння з
метформіном у дослідженні UKPDS використо-
вувалися більш «старі» ПСС, а саме глібенкламід
і хлорпропамід, здатність яких спричиняти гіпо-
глікемію добре відома. Проте, у більш сучасних
дослідженнях із вивчення новітніх ПСС було чіт-
ко доведено збільшення частоти гіпоглікемій на
фоні їх застосування. Так, у дослідженні ADVANCE,
де в якості базисного препарату був обраний глі-
клазид модифікованого вивільнення (МВ), було
доведено, що в групі інтенсивної терапії частота
важких гіпоглікемічних станів була практично у
двічі більшою в групі гліклазиду МВ порівняно з
групою контролю (2,7% і 1,5% відповідно, ВР 1,86;
95% ДI, 1,42-2,40; р показано, що застосування комбінованої терапії
на грунті гліклазиду МВ у дослідженні ADVANCE
не призвело до зниження ані смертності від сер-
цево-судинних ускладнень, ані будь-яких інших
макроваскулярних кінцевих точок (інфаркту міо-
карда, інсульту, ампутації та ін.) [22]. Більше того,
пізніше S. Zoungas зі співавт. при аналізі результа-
тів дослідження ADVANCE було показано, що хво-
рі, які мали хоча б один важкий епізод гіпоглікемії
на рік мали істотно більш високий ризик серцево-
судинної смертності (ВР, 2,68; 95% ДІ, 1,72-4,19) та
* SGLT2-інгібітори – інгібітори натрійзалежних котранспор- смертності від будь-якої причини (ВР 2,69; 95% ДІ,
терів 2 типу
4 www.likar-praktik.kiev.ua | Практикуючий лікар, №4, 2014 |
1,97-3,67), а також великих макроваскулярних (ВР
2,88; 95% ДІ, 2,01-4,12) та мікроваскулярних (ВР
1,81; 95% ДИ, 1,19-2,74) ускладнень (р всіх порівнянь) (рис. 2) [23].
Якщо збільшення частоти гіпоглікемій сьогодні
дійсно є доведеним фактором збільшення усклад-
нень і смертності у хворих на ЦД, то не менш до-
веденим є факт, що збільшення ваги призводить
до погіршення прогнозу в цієї категорії хворих. У
багатьох дослідженнях було показано, що інтен-
сивна цукрознижувальна терапія за допомогою
ПСС призводить до збільшення ваги [25, 26]. Зміна
харчової поведінки у хворих, які отримують ПСС у
бік більш частих прийомів їжі внаслідок страху пе-
ред гіпоглікемією, або внаслідок уже наявних гі-
поглікемій, одним із симптомів яких є збільшення
апетиту, призводить до надмірного споживання
калорій і збільшення кількості жирової тканини в
організмі. Так, у нашому дослідженні було дове-
дено, що пацієнти, які отримували монотерапію
ПСС впродовж не менше одного року, порівня-
но з пацієнтами, які отримували монотерапію
метформіном, мали відносно більшу кількість
жирової тканини, кількість якої визначалась за
допомогою методу двофотонної рентгенівської
абсорбціометрії [27]. Це призвело до змін рівня
адипокінів у плазмі крові, зростання інсуліноре-
зистентності, збільшення рівня інсулінемії, по-
гіршення показників ліпідного спектру крові, що
надалі, можливо, призвело до прискореного роз-
витку атеросклерозу великих артерій. Дійсно, у
хворих, які впродовж року і більше отримували
ПСС порівняно з хворими, які впродовж того ж
терміну отримували метформін, визначалася
більш висока швидкість пульсової хвилі в аорті,
яка є маркером прогресування атеросклерозу
великих артерій (аорти та її крупних гілок) [27].
Окрім того, добре відомим є той факт, що ПСС
внаслідок перехресної взаємодії із рецептора-
ми до ПСС у коронарних артеріях призводять до
зменшення їх релаксації і блокади ефекту ішеміч-
ного прекондиціонування міокарда, що збільшує
уразливість пацієнтів із ЦД 2-го типу внаслідок
наявної ішемічної хвороби серця [28]. На відміну
від ПСС цих негативних ефектів повністю позбав-
лена терапія метформіном. Навпаки, в експери-
ментальних дослідженнях була доведена вазоре-
лаксуюча дія метформіну внаслідок зменшення
входу іонів кальцію в гладком’язові клітини та
збільшення виділення оксиду азоту (NO) в ендо-
теліоцитах [29, 30].
Метформін і похідні сульфонілсечовини: чи
співставна важкість побічних ефектів? Хтось із
великих лікарів минулого сказав про фармако-
логічні препарати таке: «Якщо препарат не має
побічних ефектів, то й ефективності від нього
очікувати не слід». Метформін — добре вивчений
за десятиріччя широкого використання в клініці
препарат. Звісно, побічні ефекти його є відомими.
Проте сьогодні нерідко можна спостерігати над-
мірне роздмухування «метформінофобії» серед
практикуючих лікарів прихильниками терапії ПСС,
як препаратів першого вибору, яке ґрунтується
саме на навмисній гіперболізації побічних ефектів
Рис. 2. Збільшення смертності, макро- і мікро-
васкулярних ускладнень на фоні терапії глі-
клазидом МВ внаслідок збільшення частоти гіпо-
глікемічних епізодів у дослідженні ADVANCE [23]
В іншому крупному дослідженні, ACCORD, також
було показано, що в хворих, які перенесли один і біль-
ше епізодів важкої гіпоглікемії на рік, рівень смерт-
ності зростав практично в 3 рази порівняно з хвори-
ми, які не мали таких подій впродовж року і становив
3,1% і 1,2% на рік відповідно [24]. Також у досліджен-
ні VADT було доведено, що серед інших факторів, які
впливають на підвищення ризику серцево-судинної
смертності саме гіпоглікемія є найбільш значним
предиктором її зростання порівняно з такими добре
відомими факторами ризику, як ступінь глікемічного
контролю, вираженість атерогенної дисліпідемії, вік
пацієнта, або наявність перенесених серцево-судин-
них подій в анамнезі (рис. 3.) [25].
Рис. 3. Гіпоглікемія є найбільш визначним
предиктором смертності внаслідок серцево-
судинних захворювань у пацієнтів із ЦД 2-го типу
в дослідженні VADT [25]
Тобто, у цих останніх мегадослідженнях дійсно
було показано, що гіпоглікемії, спричинені ПСС, не
минають безслідно для пацієнтів. З іншого боку
виникає слушне запитання, чи виправдана така
висока «плата» збільшенням частоти ускладнень
внаслідок гіпоглікемії за більш ніж «скромні» ре-
зультати, отримані в дослідженнях останніх років?
| Практикуючий лікар, №4, 2014 | www.likar-praktik.kiev.ua 5
метформіну. Це стосується перш за все ризику ви-
никнення фатального лактатацидозу в пацієнтів із
ЦД 2-го типу, які отримують метформін.
Метформін був введений у клінічну практику
лікування ЦД 2-го типу ще в 1957 р. в Європі та
в 1995 р. у США. З самого початку застосування
метформіну обережність у його призначенні була
навіяна його попередником – фенформіном, – за-
стосування якого дійсно було причиною виник-
нення кількох випадків фатального лактатацидо-
зу в минулому, внаслідок чого цей препарат був
відкликаний з аптек у 1977 році. Проте, фенфор-
мін за своєю хімічною структурою відрізнявся від
метформіну. Фенформін був здатний порушувати
окислювальне фосфорилювання в печінці, підви-
щуючи тим самим утворення лактату в анаероб-
них шляхах, водночас метформін не спричинює
утворення лактату в печінці, хоча і впливає на
глюконеогенез у ній [31-33]. Таким чином, пря-
мого фармакодинамічного обґрунтування для
збільшення рівня лактату в плазмі крові під дією
метформіну немає і можливо лише приналеж-
ність до групи бігуанідів, є основною причиною
співвіднесення метформіну зі збільшенням час-
тоти виникнення лактатацидозу внаслідок при-
йому його пацієнтами з ЦД 2-го типу. За даними
двох аналізів Кохрановської бази даних клінічних
досліджень було виявлено, що метформін асо-
ціюється з лактатацидозом лише за наявності у
хворого гіпотензії, гіпоксемії будь-якого ґенезу,
гострої ниркової недостатності або цирозу пе-
чінки, тобто тих невідкладних станів, які призво-
дять до появи надзвичайно високої концентрації
метформіну в плазмі крові [31, 32]. Абсолютний
ризик розвитку лактатацидозу внаслідок терапії
метформіном надто низький і становить 1-16,7
випадків на 100 000 пацієнто-років [34-37]. Також
за даними іншого обсерваційного дослідження,
проведеного у Великій Британії, із 50 000 обстеже-
них пацієнтів із ЦД 2-го типу, які отримували різні
цукрознижувальні препарати і спостерігалися в
лікарів загальної практики було виявлено лише
6 випадків лактатацидозу, при цьому загальний
коефіцієнт захворюваності на кожні 100 000 паці-
єнто-років становив для пацієнтів, які отримували
метформін – 3,6, а для тих, хто отримував ПСС –
4,8 [38]. Тобто виникнення лактатацидозу взагалі
може бути не пов’язане з видом цукрознижуваль-
ної терапії, яка застосовується, а з тими захворю-
ваннями, які призводять до надмірного накопи-
чення лактату в організмі хворих. Слід зауважити,
що практично у всіх багаторічних і чисельних за
кількістю хворих дослідженнях останніх років із
комбінованої цукрознижувальної терапії, таких як
ADVANCE, ACCORD, VADT, SAVOR, EXAMINE та ін.,
метформін застосовувався на додаток до основ-
ного препарату в значної кількості хворих, але в
жодному з цих досліджень випадків лактатаци-
дозу не було зареєстровано, хоча в них і прийма-
ли участь хворі зі скомпрометованим серцево-су-
динним анамнезом.
Враховуючи те, що кліренс метформіну в нир-
ках безпосередньо залежить від їх функціональ-
ного стану в клінічному керівництві з ведення
хворих на ЦД 2-го типу Національного інституту
охорони здоров’я Великої Британії (NICE) було за-
пропоновано змінювати добову дозу метформіну
залежно від рівня швидкості клубочкової фільтрації
(ШКФ). При цьому відміна метформіну вважається
доцільною лише за ШКФ ˂30 мл/хв/1,73 м2, що до-
зволяє уникнути підвищення ризику виникнен-
ня лактатацидозу внаслідок його передозування
[39]. Зрозуміло, що не слід призначати метформін
й пацієнтам у надважкому стані, із вираженою
гіпоксією будь-якого генезу. Водночас викликає
здивування обмеження використання метфор-
міну у хворих із кардіальною патологією без ви-
раженої гіпоксії викликаної серцевою недостат-
ністю, яке нерідко можна спостерігати на наших
теренах. Таким чином, обмеження застосування
метформіну тим пацієнтам, які мають протипо-
казання до нього може попередити виникнення
небажаних випадків лактатацидозу.
Іншим відомим побічним ефектом терапії мет-
форміном є виникнення диспепсичних розладів із
боку шлунково-кишкового тракту, які спостеріга-
ються в приблизно 20% хворих на ЦД 2-го типу, які
отримують цей препарат із метою зниження рівня
глюкози в крові [40]. Водночас за даними клініч-
них досліджень лише в 5% пацієнтів гастро-інтес-
тинальні побічні ефекти призводять до відмови
від лікування метформіном [41]. Достеменно не-
відомо з чим пов’язане виникнення цих розладів.
Проте, сьогодні вже є можливості значно збіль-
шити кількість пацієнтів на терапії метформіном
завдяки застосуванню нових форм метформіну
повільного вивільнення (XR, DR, SR форми, на-
приклад, Діаформін® SR), переводу пацієнта
на менше дозування з наступним титруванням
дози до максимально ефективної, початку тера-
пії метформіном із найнижчої дози, повільному
збільшенню дози метформіну, застосуванням
метформіну під час або після їжі тощо [42, 43].
Всі ці підходи збільшують імовірність отримання
хворими усіх переваг терапії метформіном вже
від початку захворювання.
Таким чином, лікування метформіном, як і
будь-яким іншим фармакологічним препаратом,
не позбавлене побічних ефектів. Проте виникає
слушне запитання: чи співставними за своєю важ-
кістю є побічні ефекти, коли на шальках терезів
з одного боку збільшення смертності внаслідок
зростання частоти фатальних гіпоглікемій, підви-
щення ваги та інших негативних впливів на серце-
во-судинну систему внаслідок призначення ПСС і,
з іншого боку, конче рідкі випадки лактатацидозу,
яких можна уникнути добре відбираючи хворих,
та диспепсичні розлади при терапії метформі-
ном? При такому порівнянні, на наш погляд, мет-
формін на старті лікування, порівняно з ПСС, має
відверту перевагу.
6 www.likar-praktik.kiev.ua | Практикуючий лікар, №4, 2014 |
Метформін – міст до сучасних цукрознижу-
вальних препаратів. Практично щороку арсенал
сучасного лікаря, який веде хворих на ЦД, попов-
нюється новими препаратами для зниження рів-
ня глюкози в плазмі крові. «Торуючи» дорогу до
пацієнта всі нові препарати звісно проходять по-
глиблене вивчення в клінічних дослідженнях. При
плануванні клінічних досліджень завжди врахо-
вується стан клінічних настанов і рекомендацій
провідних країн світу, в яких саме метформін є
базисною цукрознижувальною терапією у хво-
рих на ЦД 2-го типу. Тому ефективність нових пре-
паратів практично завжди оцінюється або в ком-
бінації з метформіном, або на додаток до метфор-
міну. Незважаючи на це, нерідко в Україні лікарі
ідучи в розріз із сучасними рекомендаціями,
все ж таки зупиняють свій вибір на ПСС в якос-
ті препарату першої лінії цукрознижувальної
терапії для своїх пацієнтів. Таким чином, вини-
кає певною мірою тупікова ситуація: вибір ПСС
на початку цукрознижувальної терапії фактично
позбавляє лікаря можливості переводу хворого
на сучасну комбіновану терапію, основним ком-
понентом якої є метформін.
Реалії цукрознижувальної терапії в Україні:
часто ми є лікарями «одного контакту». У сучас-
них умовах української медицини диспансерний
нагляд за хворими на ЦД є задачею не завжди лег-
кою для виконання. Тривалий прихований перебіг
захворювання призводить до зниження мотивації
хворих у дотриманні схеми лікування, яка при-
значена медичним працівником, призводить до
зменшення частоти самоконтролю рівня глюкози
в плазмі крові, а також до ігнорування регуляр-
них відвідувань лікаря для отримання своєчасної
корекції лікування. Всі ці проблеми диспансери-
зації хворих на ЦД є добре відомими. Крім того,
добре відомими є наслідки такого відношення
хворих до свого захворювання: незадовільний
глікемічний контроль і, як наслідок, збільшення
частоти ускладнень діабету і смертності хворих.
В цих умовах, коли лікарі, які ведуть хворих на
ЦД, фактично є лікарями «одного контакту», бо на
наступний візит до лікаря хворий може прийти не
через 3 місяці для контролю HbA1c та інших необхід-
них тестів і отримання необхідних порад, а через,
можливо, кілька років, тому в цих умовах призна-
чений цукрознижувальний препарат повинен бути
максимально ефективним і безпечним. Тому в на-
ших умовах саме метформін найкраще відповідає
цим умовам. Призначаючи метформін, наприклад,
Діаформін®, Діаформін® SR – препарати метфор-
міну компанії «Фармак», лікар може бути впев-
неним, що навіть у разі тривалої відсутності кон-
такту з пацієнтом препарат йому не нашкодить:
не знизить рівень глюкози крові нижче критично-
го і тому не призведе до гіпоглікемії, а також не
спричинить набору ваги з посиленням інсуліно-
резистентності з наступним «вислизанням» з-під
глікемічного контролю і т.д., чого не можна гаран-
тувати при лікування ПСС.
На завершення хотілося б сказати, що, з огляду
на все вищесказане, для хворих на ЦД 2-го типу
терапія метформіном хоча й не несе в собі, так би
мовити, «іноваційності», а, навпаки, є прикладом
багаторічної стабільності, проте й досі саме мет-
формін є надійним вибором в якості препарату
першої лінії цукрознижувальної терапії.
Cписок використаної літератури
1. Hu F.B., Stampfer M.J., Haffner S.M. et al. Elevated Risk of Cardiovascular Disease Prior to Clinical Diagnosis of Type 2 Diabetes. // Diabetes Care. -
2002. — 25. — Р: 1129-1134.
2. The DECODE study group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and
American Diabetes Association diagnostic criteria. // Lancet. — 1999. — N354. — P.617-621.
3. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35):
prospective observational study. // BMJ. — 2000. — 12. — 321(7258). Р: 405-12.
4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment
and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). // Lancet. — 1998. — 352 (9131). — Р: 837-853.
5. Amos A., Mccarty D., Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010. // Diabet
Med. — 1997. — 14. — Р: S1-85.
6. Parving H. Benefits of and cost of antihypertensive treatment in incipient and overt diabetic nephropathy. // Journal Hyperten. — 1998. — 16. — Р: 99-101.
7. Abougalambou S.S.I., Hassali M.A., Sulaiman S.A.S. et al. Prevalence of Vascular Complications among Type 2 Diabetes Mellitus Outpatients at
Teaching Hospital in Malaysia. // J Diabetes Metab. — 2011. — 2. — Р: 115.
8. IDF Atlas 3rd edition, 2006.
9. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement
of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). // Diabetes Care. — 2012. — 35(6). — Р:
1364-79.
10. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with
type 2 diabetes (UKPDS 34). // Lancet. — 1998. — 12. — 352(9131). — Р:854-65.
11. Holman R.R. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. // The New England Journal of Medicine. — 2008. — 15. — Р: 1577-1589.
12. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 13: Relative efficacy of randomly allocated diet,
sulphonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes followed for three years. BMJ. Jan 14, 1995;
310(6972): 83-88.
13. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and
adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. //
Diabetologia. — 2006. — 49. — Р. 1711-21.
| Практикуючий лікар, №4, 2014 | www.likar-praktik.kiev.ua 7
14. Nathan DM, Buse JB et al. American Diabetes Association; European Association for Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia
in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes
Association and the European Association for the Study of Diabetes. // Diabetologia. — 2009. — 52. — Р. 17-30.
15. International Diabetes Federation Guideline Development Group. Global guideline for type 2 diabetes. // Diabetes Res Clin Pract. — 2014. — 104(1). — Р: 1-52.
16. National Institute for Health and Clinical Excellence (2009). Type 2 diabetes: newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes. Available from
(www.nice.org.uk/CG87ShortGuideline)
17. www.moz.gov.ua/docfiles/dod1118_1_2012_.pdf
18. Rodbard H.W., Jellinger P.S., Davidson J.A. еt al. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists / American College of Endocrinology
Consensus Panel on Type 2 Diabetes Mellitus: An Al-gorithm for Glycemic Control. // Endocr Pract. — 2009. — № 15(6). — Р: 540-559.
19. Garber A.J., Abrahamson M.J., Barzilay J.I. et al. AACE comprehensive diabetes management algorithm 2013. // Endocr Pract. — 2013. — 19(2). — Р:
327-36.
20. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С. и др. Проект “Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по ини-
циации и интенсификации сахароснижающей терапии сахарного диабета 2 типа”. // Сахарный диабет. — 2011. — № 1. — Т. 50. — С. 95-105.
21. Phung OJ, Schwartzman E, Allen RW et al. Sulphonylureas and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. // Diabet Med. -
2013. — 30(10). — Р: 1160-71.
22. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. // N. Engl. J. Med. -
2008. — Vol. 358. — P. 2560-2572.
23. S. Zoungas, A. Patel et al. Severe Hypoglycemia and Risks of Vascular Events and Death // N Engl J Med. — 2010. — 363. — 1410-1418.
24. Bloomgarden Z.T. Glycemic control in diabetes: a tale of three studies. // Diabetes Care. 2008. — 31(9). — Р: 1913-9.
25. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. // N Engl J Med. — 2009. — 360.
- P. 129-139.
26. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. — N Engl J Med 2008. — 12. — 358. — Р: 2545-2559.
27. Зуєв К.О., Паньків В.І., Юзвенко Т.Ю., Когут Д.Г. Показники жорсткості великих артерій у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу з
ожирінням та артеріальною гіпертензією залежно від типу цукрознижувальної терапії. // Еndokrynologia. — 2014. — 19. — 2. — Р.111-118.
28. Полторак В.В., Горбенко Н.И., Горшунская М.Ю. Блокада КАТФ-каналов препаратами сульфонилмочевины и кардиоваскулярная безопас-
ность у больных сахарным диабетом II типа. // Український медичний часопис. — 2002. — №6(32) XI — XII.
29. Dominguez L.J., Davidoff A.J., Srinivas P.R. et al.: Eff ects of metformin on tyrosine kinase activity, glucose transport, and intracellular calcium in rat
vascular smooth muscle. // Endocrinology. — 1996. — 137. — Р: 113-121.
30. Trovati M., Anfossi G.: Insulin, insulin resistance and platelet function: similarities with insulin eff ects on cultured vascular smooth muscle cells. //
Diabetologia. — 1998. — 41. -Р: 609-602.
31. Salpeter S.R., Greyber E., Pasternak G.A. et al.: Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. // Cochrane
Database Syst Rev. — 2010. — 1. — Р: CD002967.
32. Salpeter S.R., Greyber E., Pasternak G.A. et al.: Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. // Cochrane
Database Syst Rev. — 2010. — 4. Р: CD002967.
33. Bando K., Ochiai S., Kunimatsu T. et al.: Comparison of potential risks of lactic acidosis induction by biguanides in rats. // Regul Toxicol Pharmacol. -
2010. — 58. — Р: 155-160.
34. Tahrani A.A., Varughese G.I., Scarpello J.H. et al.: Metformin, heart failure, and lactic acidosis: is metformin absolutely contraindicated? // BMJ. -
2007. — 335. — Р: 508-512.
35. Brown J.B., Pedula K., Barzilay J. et al.: Lactic acidosis rates in type 2 diabetes. // Diabetes Care. — 1998. — 21. — Р: 1659-1663.
36. Stang M., Wysowski D.K., Butler-Jones D.: Incidence of lactic acidosis in metformin users. // Diabetes Care. — 1999. — 22. — Р: 925- 927.
37. Salpeter S., Greyber E., Pasternak G. et al.: Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. // Cochrane
Database Syst Rev. — 2002. — 2. — CD002967.
38. Bodmer M., Meier C., Krдhenbьhl S. et al.: Metformin, sulfonylureas, or other antidiabetes drugs and the risk of lactic acidosis or hypoglycemia: a
nested case-control analysis. // Diabetes Care. — 2008. — 31. — Р: 2086-2091.
39. National Institute for Health and Clinical Excellence: NICE Clinical Guidelines CG87 (May 2009): Type 2 diabetes — newer agents (partial update of
CG66) (http://www.nice.org.uk/CG87).
40. Howlett H.C., Bailey C.J. A risk-benefit assessment of metformin in type 2 diabetes mellitus. // Drug Saf. — 1999. — 20. — Р. 489-503.
41. Scarpello J.H.B. Optimal dosing strategies for maximising the clinical response to metformin in type 2 diabetes. // Br J Vasc Dis. — 2001. — 1. — Р: 28-36.
42. Davidson J., Howlett H. New prolonged-release metformin improves gastrointestinal tolerability. // The British Journal of Diabetes & Vascular Disease.
- 2004. — 1. — 4(4). — Р: 273-277.
43. Defronzo R.A., Buse J.B., Kim T. et al. Dissociation Between Metformin Plasma Exposure and its Glucose-Lowering Effect: A Novel Gut-Mediated
Mechanism of Action Poster №1087-P on 73-rd scientific session of ADA 21-25 June 2013.

Добавить комментарий