К.О. Зуєв, відділ профілактики ендокринних захворювань Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії і трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ
Позаду ретельний аналіз скарг і вивчення анамнезу, направлення на лабораторне визначення рівня цукру крові натще, можливо – проведення глюкозотолерантного тесту. І от у вас на прийомі хворий із діагнозом «вперше виявлений цукровий діабет». Одразу чи пізніше (залежно від клінічної ситуації) перед вами постає питання про призначення перорального цукрознижувального препарату. У виборі, як завжди, можуть допомогти поради колег, а також ваш досвід використання того чи іншого препарату, а може, у добрій нагоді стануть дані останніх досліджень, виконаних за всіма канонами доказової медицини.
Призначення початкової терапії завжди є балансуванням між нашими знаннями про можливість допомогти хворому і реальною ситуацією, яка складається у взаємовідносинах між пацієнтом і лікарем, пацієнтом і хворобою, пацієнтом і тією терапією, яку він отримує. Добре знаючи про існування так званих залежних від пацієнтів факторів, які впливають на дотримання хворим призначеної схеми лікування, ми обираємо препарат, зручний у прийомі – сьогодні ми надаємо перевагу лікарським засобам із кратністю прийому один раз на добу, що зумовлюють меншу кількість побічних ефектів. Препарат, який ми призначаємо, безумовно, повинен бути ефективним, тобто швидко і в ідеалі на тривалий період нормалізувати рівень глюкози крові. Це означає, що упродовж тривалого часу пацієнт буде приймати лише цей засіб, і єдине, що ймовірно буде змінюватися з часом, – це доза. Чому це так важливо?
Так уже влаштована людина, що почувати себе хворою вона не хоче. І нерідко єдине, що після встановлення діагнозу «цукровий діабет» нагадує їй про наявність хвороби, є її пігулки. Отож часто самопочуття пацієнта прямо пов’язане із їх кількістю. Сучасному діабетику доводиться приймати кілька препаратів різних груп (як мінімум чотирьох): антигіпертензивний (у переважній більшості випадків – два), гіполіпідемічний, антиагрегантний засоби і, звичайно, пероральний цукрознижувальний препарат (можливо, кілька) і/або інсулін. Тож ідучи назустріч нашому пацієнту із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, ми намагаємось підібрати цукрознижувальний препарат, бажано один, який тривалий час буде ефективним без необхідності додавання другого та забезпечить підтримання нормоглікемії.
З огляду на вищезазначене не може не привертати уваги дослідження ADOPT, про результати якого доповідалося влітку 2006 року на останньому засіданні Міжнародної діабетичної федерації (IDF) у Кейптауні. На наш погляд, саме результати цього дослідження можуть багато в чому допомогти практикуючим лікарям у виборі початкової терапії ЦД 2 типу. Чим воно цікаве?
Метою цього подвійного сліпого рандомізованого контрольованого дослідження було визначити, як довго монотерапія кожним із трьох досліджуваних препаратів може забезпечувати нормоглікемію. Тобто первинною кінцевою точкою в ADOPT був час від початку прийому препарату (рандомізації) до зниження ефективності контролю глікемії. Момент настання неефективності монотерапії визначали за перевищенням рівня глюкози плазми крові натще 10 ммоль/л протягом 6 міс у максимально ефективній або максимально переносимій пацієнтами дозі. Таким чином, недостатній терапевтичний ефект або призначення другого цукрознижувального препарату були причиною виходу пацієнта з дослідження, тобто вважалися досягненням кінцевої точки.
Особливість дослідження ADOPT полягає в тому, що воно було порівняльним. Вивчали препарати розиглітазон і метформін – представників порівняно нових генерацій цукрознижувальних препаратів, а також глібенкламід. Пацієнтам подвійним сліпим методом призначали монотерапію одним із лікарських засобів: розиглітазоном в дозі 4 мг на добу, метформіном – 500 мг і глібенкламідом – 2,5 мг. Усі препарати були виготовлені у вигляді однакових капсул для виключення можливості їх розпізнавання. Дозу кожного з препаратів підвищували згідно з протоколом дослідження до максимально ефективної: розиглітазон – 4 мг 2 рази на добу, метформін – 1 г 2 рази на добу, глібенкламід – 7,5 мг 2 рази на добу. Дозу препарату підвищували при кожному візиті, якщо рівень глікемії натще дорівнював або був вищим 7,8 ммоль/л. Також дозу ліків знижували в разі появи побічних ефектів.
Вторинними кінцевими точками в ADOPT були час від рандомізації до визначення рівня глюкози плазми крові натще 7,8 ммоль/л наприкінці 6-го тижня лікування досліджуваним препаратом у максимальних дозах (для пацієнтів, включених у дослідження із рівнем глюкози плазми крові натще 7,8 або нижче). Іншими кінцевими точками були рівень глюкози плазми крові натще, глікозильований гемоглобін, маса тіла, чутливість до інсуліну і функція β-клітин, які визначали за методом НОМА, окружність талії і співвідношення окружності талії та стегон.
В опублікованій у грудні 2006 року в New England Journal of Medicine статті [1] автори дослідження наголошують, що на час його планування (2000-2002) рівень глікозильованого гемоглобіну так широко ще не застосовувався як критерій глікемічного контролю, і тому детекція первинної кінцевої точки проводилася саме за рівнем глікемії натще. Цим змодельована у дослідженні ADOPT ситуація дуже нагадує ситуацію в Україні: нині, незважаючи на більшу доступність для наших пацієнтів методу визначення глікозильованого гемоглобіну, ще й досі більшість із них контролює діабет саме за визначенням рівня глюкози натще.
Усі залучені в дослідження пацієнти – хворі на нещодавно (не більше 3 років тому) діагностований ЦД 2 типу з рівнем глюкози плазми крові натще 7-10 ммоль/л. До включення у дослідження пацієнти попередньо не отримували ніяких лікарських засобів, а лише поради з модифікації способу життя. Вік учасників становив 30-75 років, ІМТ >30 кг/м2. Критеріями виключення були наявність клінічно значущих хвороб печінки, порушення функції нирок, лактатацидоз в анамнезі, нестабільна або тяжка стенокардія, наявна серцева недостатність (І-ІV класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації), а також неконтрольована артеріальна гіпертензія.
У цьому мегадослідженні брали участь 4351 пацієнт, які були рандомізовані в 3 групи для отримання подвійним сліпим методом розиглітазону (1456 осіб), метформіну (1454 особи) і глібенкламіду (1441 особа). У дослідженні взяли участь 488 клінічних центрів у США, Канаді і 15 європейських країн. Протокол дослідження був схвалений радою спостереження для кожного центру, усі пацієнти дали інформовану згоду на участь у цьому дослідженні.
Інформація про всі побічні ефекти, що виникали внаслідок прийому препаратів протягом усього дослідження, розміщувалася на сайті дослідників. Наприкінці дослідження спеціаліст у галузі кардіології, який не був пов’язаний із дослідженням, незалежно аналізував перелік виявлених побічних ефектів. Повідомлення про випадки припущення наявності серцевої недостатності (СН) надалі оцінював цей дослідник і ще один незалежний кардіолог, щоб з’ясувати, чи дійсно СН мала місце у цих пацієнтів. Обидва залучені фахівці не були обізнані із лікуванням, яке отримували пацієнти. Третій кардіолог робив висновки з приводу суперечливих випадків. На сайті дослідників також розміщувалися повідомлення про випадки смерті, ймовірно пов’язані з прийомом досліджуваних препаратів після періоду лікування.
У дослідженні ADOPT порівнювали первинні результати застосування розиглітазону і метформіну, а також розиглітазону і глібенкламіду, вторинні – метформіну і глібенкламіду.
Результати дослідження ADOPT можна розглядати не тільки у площині медичній, а й у фармакоекономічній і, можливо, в соціальній. Не секрет, що на фармацевтичних ринках багатьох країн, у тому числі й України, як препарат першого вибору лікарі мають можливість найчастіше призначати саме глібенкламід. І справа тут не зовсім у добрій обізнаності лікарів з цим лікарським засобом, який був виведений на ринок компанією «Хьохст» ще в 1969 році. Справа в тому, що вартість препаратів глібенкламіду є традиційно найнижчою порівняно з усіма іншими пероральними цукрознижувальними засобами. Отже, хочемо ми того чи ні – більшість пацієнтів отримає саме цей препарат. Таким чином, практикуючим лікарям треба виробити власне ставлення до цієї ситуації. Не менш важливо розібратися, що ми втрачаємо або здобуваємо, стимулюючи хворих лікуватися власним коштом, купуючи дорожчі цукрознижувальні засоби, які не субсидуються державою. Зважаючи на дану ситуацію, оцінювати результати ADOPT доводиться саме порівнюючи терапію глібенкламідом із терапією метформіном або розиглітазоном.
Первинні кінцеві точки
У дослідженні ADOPT середня тривалість лікування розиглітазоном і метформіном становила 4 роки, глібенкламідом – 3,3 року. Монотерапія стала неефективною у 143 пацієнтів, які отримували розиглітазон (2,9 на 100 пацієнто-років), 207 – метформін та 311 – глібенкламід. Протягом 5 років кумулятивний ризик зниження ефективності монотерапії за критерієм Каплана-Мейера становив 15% для розиглітазону, 21% для метформіну і 34% для глібенкламіду.
Аналіз у підгрупах свідчить, що лікувальний ефект був тривалішим серед пацієнтів похилого віку (50 і більше років) та з більшою окружністю талії (>110 см) у групі розиглітазону, ніж метформіну, проте у всіх інших випадках метформін зарекомендував себе краще. Глібенкламід поступався розиглітазону практично в тих самих підгрупах пацієнтів.
Вторинні кінцеві точки
Кількість хворих, у яких монотерапія була не ефективною, що виявлялося за досягненням рівня глюкози плазми крові натще вище 7,8 ммоль/л, становила 79 з 511 у групі розиглітазону, 127 з 520 – метформіну (зниження ризику – 34%, р=0,002) і 160 з 480 – глібенкламіду (зниження ризику – 62%, р<0,001).
Протягом перших 6 міс рівень глюкози плазми натще і глікозильованого гемоглобіну знижувався у всіх учасників дослідження, проте найпотужніший ефект справляв глібенкламід.
Через 6 міс показники глікемії почали швидше підвищуватись у групі глібенкламіду зі щорічним зростанням рівня глюкози натще на 0,31 ммоль/л і глікозильованого гемоглобіну на 0,24% (р<0,001 порівняно з обома значеннями в групі розиглітазону). Підвищення показників глікемії було найменшим у группі розиглітазону: рівень глюкози натще – на 0,04 ммоль/л, глікозильованого гемоглобіну – на 0,07%. Проміжні результати відзначалися в групі метформіну: щороку рівень глюкози натще підвищувався на 0,15 ммоль/л, а глікозильованого гемоглобіну – на 0,14% (порівняно з обома значеннями у групі розиглітазону). Наприкінці дослідження (через 4 роки) здатність утримувати показник глікозильованого гемоглобіну на нормальному рівні (менше 7%) істотно не відрізнялася в групах розиглітазону (40% з 1456 хворих) і метформіну (36% з 1454 хворих), проте була значно нижчою в групі глібенкламіду (26% з 1441 хворого, р<0,001). Максимальний лікувальний ефект по відношенню до глікозильованого гемоглобіну був досягнутий через 12 міс у хворих, що приймали розиглітазон і метформін, а також через 4 міс – глібенкламід. На лінійний моделі значення глікозильованого гемоглобіну менше 7% вдалося утримати пацієнтам у групі розиглітазону протягом 60 міс і протягом 45 й 33 місяців у групах метформіну і глібенкламіду відповідно.
Порівняно із глібенкламідом терапія метформіном сприяла зниженню ризику неефективності терапії на 46% і ризику підвищення глюкози плазми крові натще вище 7,8 ммоль/л – на 41% (p<0,001). Через 4 роки терапія метформіном порівняно з лікуванням глібенкламідом асоціювалася зі зниженням рівня глюкози плазми крові натще на 0,42 ммоль/л (p<0,001) і зниженням глікозильованого гемоглобіну на 0,28% (p<0,001).
Протягом перших 6 міс чутливість до інсуліну (за методом НОМА) більше підвищувалася у групі розиглітазону (через 6 міс середнє співвідношення становило 1,3 від вихідного рівня) порівняно з групою метформіну (1,17). Надалі чутливість до інсуліну покращувалася однаково у двох групах із значними відмінностями між двома групами через 4 роки. Чутливість до інсуліну у групі глібенкламіду істотно не змінилася.
Протягом перших 6 міс функція β-клітин більше покращувалася у групі глібенкламіду (через 6 міс середнє співвідношення становило 1,45) порівняно з групою розиглітазону (1,17), а також у групі метформіну (1,16). Надалі функція β-клітин почала знижуватись у всіх трьох досліджуваних групах, що пов’язано як із самим перебігом діабету, так і, можливо, з дією лікарських засобів. Через 6 міс щорічне зниження функції β-клітин було найвищим у групі глібенкламіду (на 6,1%), значно менше – у групі розиглітазону (на 2%). Проміжний результат отримано в групі метформіну – зниження на 3,1%.
Побічні ефекти і потреба в супутній терапії
Через 5 років спостереження маса тіла пацієнтів збільшилася в групі розиглітазону порівняно з початковою на 4,8 кг, але зменшилася в групі метформіну на 2,9 кг. У групі глібенкламіду збільшення маси тіла фіксували протягом першого року (1,6 кг), а надалі вона залишалася стабільною. Також змінювалися показники окружності талії й співвідношення окружності талії та стегон.
Смертність з усіх причин не відрізнялася в усіх трьох групах. Серцево-судинні події реєстрували у 62 хворих у групі розиглітазону, 58 в групі метформіну і 41 в групі глібенкламіду. Серед усіх виявлених дослідниками випадків виникнення СН – 22 (1,5%) зафіксовано в групі розиглітазону, 19 (1,3%) – в групі метформіну і 9 (0,6%) – глібенкламіду. Ризик виникнення СН в групі розиглітазону порівняно з таким у групі метформіну становив 1,22 (p=0,52), а порівняно з групою глібенкламіду – 2,2 (p=0,05). Виникнення СН, класифікованої як тяжка, виявили у 12 пацієнтів в групі розиглітазону, 12 в групі метформіну і 3 в групі глібенкламіду. Незалежний кардіологічний аналіз усіх серйозних побічних ефектів виявив також ще 51 випадок імовірної СН. Серед них 21 було оцінено як явна СН, зокрема у 9 хворих у групі розиглітазону, 8 – метформіну і 4 – глібенкламіду (р=0,26 порівняно з групами розиглітазону і глібенкламіду).
Лікування розиглітазоном частіше призводило до появи набряків, що відповідно зумовлювало частіше застосування петльових діуретиків, ніж терапія метформіном або глібенкламідом (р<0,001 в обох порівнюваних групах). розиглітазон викликав менше побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту порівняно з метформіном (р<0,001). У групі глібенкламіду відзначали більше, ніж у пацієнтів, що приймали розиглітазон, епізодів гіпоглікемії (р<0,001).
Терапія розиглітазоном асоціювалася із значно вищим рівнем холестерину ліпопротеїдів низької щільності, ніж двома іншими препаратами (р<0,001 порівняно з метформіном і р<0,008 порівняно з глібенкламідом). Також прийом розиглітазону супроводжувався частішим застосуванням гіполіпідемічних препаратів, зокрема статинів.
Дані наступного аналізу побічних ефектів у групі пацієнтів, які отримували розиглітазон, свідчать про значно вищу частоту переломів кісток у цій групі. Цей неочікуваний побічний ефект не входив до аналізу за первинним планом дослідження. Кількість переломів у чоловіків не відрізнялася у всіх трьох групах, проте у жінок у групі розиглітазону частіше виявляли переломи верхньої кінцівки (плеча і кисті), а також нижньої кінцівки (частіше – стопи). Частота переломів стегнової кістки в обстежуваних істотно не відрізнялася (2 у групі розиглітазону, 2 у групі метформіну і 0 у групі глібенкламіду).
У той же час позитивним ефектом розиглітазону, що також підтверджений в ADOPT, було зниження під його дією рівня аланінамінотрансферази у плазмі крові, з чим пов’язують позитивну дію препарату на печінку, проте рівень аланінамінотрансферази залишався стабільним у групі метформіну (р<0,001 порівняно з розиглітазоном) і підвищувався в групі глібенкламіду (р<0,001 порівняно з розиглітазоном).
Треба сказати, що дослідження ADOPT не було сплановане для вивчення серцевосудинних кінцевих точок. До включення у дослідження СН не спостерігалася в жодного з хворих. У цілому пропорціональний розподіл серцево-судинних подій був однаковим у групах розиглітазону і метформіну і нижчим – у групі глібенкламіду. Це спостереження відрізняється від даних, отриманих у дослідженні UKPDS, в якому метформін ефективно знижував загальну смертність і частоту коронарних подій. Ця відмінність може бути пов’язана з тим, що дослідження ADOPT було коротшим порівняно з дослідженням британських учених і тим, що залучені у нього пацієнти були молодшими і мали кращий глікемічний контроль на момент включення. Нижчий рівень серцево-судинних подій при терапії глібенкламідом також відрізнявся від даних епідеміологічних досліджень, які свідчать про підвищення смертності й частоти інфаркту міокарда на фоні терапії похідними сульфонілсечовини [2, 3].
Як зазначали дослідники, результати ADOPT щодо кожного з досліджуваних препаратів не були неочікуваними. Кожен із засобів проявив усі свої позитивні і негативні сторони, які були відомі ще до початку дослідження [1]. Отже, аналізуючи дані про позитивні ефекти препаратів, їх побічні дії і вартість, значно доповнені завдяки порівняльному дослідженню ADOPT, можна зробити висновки, що на даний час саме терапія метформіном є тією золотою серединою за співвідношенням користі, безпечності і вартості. І це не лишилося без уваги авторитетних світових діабетологів. За новими (2006) об’єднаними рекомендаціями Американської діабетичної асоціації (ADA) і Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD) хворих із уперше виявленим ЦД 2 типу необхідно лікувати за допомогою метформіну на додаток до модифікації стилю життя [4]. Нові рекомендації відрізняються від попередніх, у яких першим кроком для зниження гіперглікемії була модифікація стилю життя і лише згодом – приєднання метформіну.
Нині дуже близько від упровадження в рутинну клінічну практику знаходяться нові класи препаратів для лікування ЦД, зокрема інгібітори діпептидилпептидази, агоністи глюкагоноподібного пептиду та ін. Ведуться дослідження щодо їх ефективності та безпечності. Вже зараз зрозуміло, що дуже швидко підходи до терапії ЦД зазнають істотних змін. Проте свій вибір препарату першої лінії для лікування ЦД 2 типу нам необхідно робити сьогодні, призначаючи найбільш оптимальний засіб з реально існуючих задля покращання допомоги хворим на ЦД.
Література
1. Kahn S.E., Haffner S.M., Heise M.A. et al. for the ADOPT Study Group. Glycemic Durability of Rosiglitazone, Metformin, or Glyburide Monotherapy // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 355. – P. 2427-43.
2. Simpson S.H., Majumdar S.R., Tsuyuki R.T., Eurich D.T., Johnson J.A. Dose-response relation between sulfonylurea drugs and mortality in type 2 diabetes mellitus: a population-based cohort study // CMAJ. – 2006. – Vol. 174. – P. 169-74.
3. Johnsen S.P., Monster T.B., Olsen M.L., et al. Risk and short-term prognosis of myocardial infarction among users of antidiabetic drugs // Am. J. Ther. – 2006. – Vol. 13. – P. 134-40.
4. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B., et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1963-72.
статья размещена в медицинской газете «Здоров’я України» в номере 22/1 за ноябрь 2007 года, на стр. 29-30
спасибі за цікавий блог