Огляд літератури
Зуєв К.О., Юзвенко Т.Ю., Когут Д.Г.
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії,
трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України
Хворі на цукровий діабет (ЦД) 2-го типу є однією з найбільш уразливих категорій пацієнтів щодо розвитку серцево-судинних захворювань, в першу чергу наслідків атеротромбозу (ішемічної хвороби серця, інсульту, ішемії нижніх кінцівок та ін.) [1]. До того ж, на відміну від популяції вразливих щодо кардіоваскулярних ускладнень пацієнтів, хворі з ЦД 2-го типу потерпають також від специфічних мікроваскулярних ускладнень, які є наслідком хронічної гіперглікемії: ураження очей (ретинопатії), нирок (нефропатії) та нервової системи (нейропатії) [2].
Первинною задачею лікаря, який веде пацієнтів з ЦД 2-го типу є застосування таких методів лікування, які б могли вилікувати діабет або сприяти як найтривалішій його ремісії із нормалізацією усіх видів метаболічних порушень. Сьогодні ця мета є абсолютно досяжною у пацієнтів з ЦД 2-го типу з супутнім ожирінням або — більш правильно – внаслідок ожиріння. Ефективність баріатричних операцій щодо досягнення глікемії на рівні здорових осіб без діабету (глікозильований гемоглобін (HbA1c) ˂6% і глюкоза плазми крові натще ˂5,5 ммоль/л без цукрознижувальної терапії) прогресивно зростає в залежності від типу втручань — від бандажування і шунтування шлунку до біліодигестивної диверсії і досягає максимуму в разі останнього типу втручання (до 97%) [3]. Проте поки що в світі, в т.ч. і в Україні, «виліковування» пацієнта з ожирінням від ЦД 2-го типу за допомогою баріатричного втручання лишається в більшості випадків неможливим: відсутність інформованої згоди пацієнта на операцію, відсутність державної реімбурсації видатків на оперативне лікування, медичні протипокази до бариітричної операції чи високий ризик анестезілогічного забезпечення, «забобони» щодо такого типу втручань у медичної спільноти – ось ті основні причини, чому застосування цього методу так повільно просувається в нашій країні.
В разі ж, якщо з тих чи інших причин «виліковування» діабету неможливе, ми повинні запропонувати пацієнту з ЦД 2-го типу «компенсацію» тих наслідків хронічної гіперглікемії, гіпер- і дисліпідемії, гіперкоагуляції, артеріальної гіпертензії та метаболічних порушень тощо, які виникають внаслідок діабету і скорочують його життя, спричинюють розвиток ускладнень та погіршують якість життя. Слід наголосити, що в цьому сенсі під компенсацією слід розуміти не усунення тих чи інших метаболічних змін per se, а в першу чергу профілактику і/або зменшення смертності і ускладнень діабету, що, з сучасної точки зору, і досягається шляхом усунення або корекції вище згаданих метаболічних порушень.
Ще за часів дослідження UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) 1997 р., було доведено, що зниження рівня глікемії незалежно від виду ліків, які застосовуються з цією метою, призводить до істотного покращення прогнозу у хворих на ЦД 2-го типу [4]. Так, зниження рівня HbA1c хоча б на 1% призводить до статистично вірогідного (р Сьогодні гіпоглікемія розглядається як суттєвий фактор ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на ЦД 2-го типу. Виникнення гіпоглікемії спричинює низку патологічних змін в організмі пацієнта із ЦД 2-го типу. Низький рівень цукру в крові призводить до збільшення інтервалу QT, що підвищує ризик раптової смерті, визиває порушення реполяризації міокарда і підвищує ризик виникнення фатальних аритмій серця, а також спричинює підвищення артеріального тиску (АТ), гіперкоагуляціїі прогресування атеросклеротичного ураження артерій [6]. Виникнення хоча б одного епізоду тяжкої гіпоглікемії впродовж року спричинює у хворих на ЦД 2-го типу зростання макроваскулярних ускладнень, серцево-судинної і загальної смертності більше ніж у 4 рази, а мікроваскулярних ускладнень – у 2 рази [7].
Підвищення серцево-судинного ризику у хворих на ЦД 2-го типу, з яких 85% мають надлишкову вагу або ожиріння [8], також залежить від збільшення маси тіла. У Framingham Heart Study після 26 років спостереження було показано, що збільшення ваги хоча б на 5 кг спричинило зростання ризику розвитку ішемічної хвороби серця на 30% [9]. В тому ж дослідженні було показано, що 30-річний ризик розвитку серцево-судинного захворювання серед пацієнтів хворих на діабет в поєднанні з ожирінням становить 78,8% у жінок і 86,9% у чоловіків, тобто переважна більшість пацієнтів цієї категорії з часом стають, так би мовити, «кардіологічними» хворими [10].
Таким чином, описане ще в UKPDS коло проблем пов’язаних з лікуванням пацієнтів з ЦД 2-го типу, а саме з особливостями пацієнтів — нагромадження серцево-судинних факторів ризику — гіперглікемія, гіперліпідемія, артеріальна гіпертензія, протромботичний стан крові тощо, а також з особливостями цукрознижувальних препаратів, що застосовуються для лікування діабету (обмежена ефективність щодо досягнення необхідного зниження HbA1c, підвищення ваги і збільшення ризику «передозування» цукрознижувальної активності з виникненням гіпоглікемій) потребувало раніше і досі потребує вирішення.
Надію на вирішення проблем подовження життя і зменшення ускладнень ЦД 2-го типу деякий час також пов’язували з досягненням як найближчого до рівня здорових людей рівня компенсації порушень вуглеводного обміну. Прихильники «глюкоцентричної» концепції допомоги хворим із ЦД 2-го типу вважали, і небезпідставно, що для покращення прогнозу у цієї категорії хворих достатньо досягнення такого низького рівня HbA1c, за межами якого ускладнення діабету не виникатимуть. 2008 рік, коли було отримано результати трьох мегадосліджень (ACCORD, ADVANCE і VADT), в які було рандомізовано більше 24 000 пацієнтів з ЦД 2-го типу, дещо охолонув цей запал [11, 12, 13]. В цих дослідженнях, нажаль, не вдалося довести, що досягнення рівня HbA1c якомога ближчого до рівня здорових людей — ≤6-6,5%, може істотно вплинути на жорсткі кінцеві точки смертності та макроваскулярних ускладнень. І хоча в цілому результат цих досліджень можна вважати незадовільним – в одних дослідженнях рівень серцево-судинних ускладнень і смертність не змінилися [12, 13], а в інших навіть зросли [11] – ми повинні з вдячністю дивитись на історію цих досліджень. Бо саме завдяки ним, ми тепер маємо індивідуалізований рівень HbA1c (в залежності від віку, наявнихсерцево-судинних захворювань, — ризику гіпоглікемії тощо), ми стали більш пильними щодо питань серцево-судинної безпеки цукрознижувальних препаратів, а також ми перестали навіювати самим собі міф про ефективність і безпеку «старих» препаратів, які ми так довго застосовували – ми стали готовими до сприйняття нового. Однією з можливих причин фіаско досліджень ACCORD, ADVANCE і VADT розглядають види препаратів, які застосовувались для досягнення таких «зухвалих» рівнів HbA1c, бо в цих дослідженнях дуже велика кількість пацієнтів для тривалого утримання глікемічного контролю отримували також інсулін і, знову ж, ПСС.
Дотепер з’являються все нові й нові метааналізи рандомізованих досліджень, які знову й знову стверджують нас в думці, що такі звичні для нас ПСС є небезпечними цукрознижувальними препаратами, призначення яких бажано уникати. Так, в одному з них, який включив дані 33 рандомізованих клінічних досліджень за участю 1 325 446 пацієнтів з ЦД 2-го типу, було показано, що застосування ПСС порівняно з усіма іншими цукрознижувальними препаратами призводить до збільшення комбінованої кінцевої точки (ІМ, інсульт, серцево-судинна смерть або госпіталізація з приводу серцево-судинного захворювання) на 27% [14]. І це не єдине свідчення [15, 16]. Тому, викликає неабияке здивування опублікований 2015 р. оновлений узгоджений алгоритм з менеджменту глікемії у пацієнтів з ЦД 2-го типу Американської діабетичної асоціації та Європейської асоціації з вивчення діабету (ADA/EASD), в якому на першому місці на додаток до метформіну стоять ПСС. Пояснити цей вибір експертів можна лише економічними причинами, адже відомо, що подібні клінічні рекомендації є підставою для реімбурсації видатків на лікування, що стимулює на перший план висувати препарати найнижчого цінового сегменту.
Зрозуміло, чому так напружено очікували фахівці усього світу результатів досліджень нових цукрознижувальних препаратів, а саме тих агентів, які впливають на інкретинову систему контролю рівня глюкози в плазмі крові, — інгибіторів дипептидилпептидази-4 (іДПП-4) і агоністів рецепторів до глюкагоноподібного пептиду-1 (арГПП-1), а також препаратів з новим механізмом впливу, які блокують реабсорбцію глюкози в нирках, — інгібіторів натрій-залежного котранспортера глюкози-2 (іНЗКТГ-2).
Препарати інкретинопосередкованої дії мають значні переваги: глюкозозалежний механізм дії і низький ризик гіпоглікемій, нейтральний вплив на масу тіла (іДПП-4) або достовірне зниження ваги (арГПП-1), позитивний вплив на серцево-судинну систему (на відміну від ПСС, які, наприклад, зменшують ефект ішемічного прекондиціонування в міокарді [17]), позитивний ефект in vitro на збільшення кількості β-клітин підшлункової залози, в той час, як ПСС прискорюють виснаження і апоптоз бета-клітин [18, 19], а також достовірне зниження АТ (арГПП-1) [20]. Позитивні ефекти іНЗКТГ-2 теж важко переоцінити: низький ризик гіпоглікемій, зниження ваги, осмотичний діуретичний ефект і зниження АТ [21]. Співставна з ПСС цукрознижувальна дія з незаперечно більшою безпекою і зручністю лікування (для більшості препаратів прийом один раз на день без залежності від прийому їжі і без необхідності титрування дози) – ось ті переваги, які виділяють ці три нові групи цукрознижувальних препаратів. Здавалося, що ці переваги дозволять також отримати дані про ефективність впливу гліптинів, арГПП-1 та іНЗКТГ-2 щодо жорстких кінцевих точок серцево-судинного ризику.
Але одна за одною у New England Journal of Medicine з’являлися статті з кінцевими результатами рандомізованих клінічних досліджень серцево-судинного ризику різних іДПП-4: саксагліптину (SAVOR-TIMI 53), алогліптину (EXAMINE) і потім сітагліптину (TECOS), які, на жаль, не довели здатності гліптинів знижувати рівень загальної і серцево-судинної смертності, а також макроваскулярних ускладнень, зокрема інфаркту міокарда [22-24].
Звичайно, необхідно розуміти також в якій «системі координат» з’являлися результати цих епохальних досліджень. Так, в дослідженні ACCORD на фоні комбінованої цукрознижувальної терапії, незважаючи на вірогідне зниження частоти нефатального ІМ на 24% (р=0,004), було виявлено збільшення смертності від будь-яких причин на 14% (р=0,04) [11]. На рік раніше в публікації результатів метааналізу S. Nissen і K. Wolski досліджень застосування розіглітазону було виявлено збільшення частоти інфаркту міокарда на 43% (р=0,03), що призвело до відкликання препарату і на довгі роки зіпсувало репутацію всього класу глітазонів [23].
Зрозуміло, що отримані після цього результати «нейтрального» ефекту щодо кардіоваскулярної захворюваності і смертності у дослідженнях з гліптинами дозволили заспокоїти медичну громадськість щодо безпеки нового класу іДПП-4. Але таку кардіоваскулярну «нейтральність» іДПП-4 у крупних дослідженнях деякі заангажовані особи, які з самого початку в штики прийняли нову ідею лікування без гіпоглікемій та інших побічних ефектів ПСС, поспішили охрестити слабкістю гліптинів. Ситуацію підігрівали також відомості про вірогідне збільшення випадків госпіталізації з приводу серцевої недостатності (СН) на фоні терапії саксагліптином (ВР 1,27; 95% ДI, 1,07–1,51; P=0,007) у дослідженні SAVOR-TIMI 53 і про тенденцію до зростання цієї кінцевої точки на фоні лікування алогліптином у дослідженні EXAMINE (ВР 1,07; Р=0,66) [22, 23]. Ми ніколи не підтримували цієї думки. ІДПП-4, як препарати другої лінії після метформіну, хоча й поступилися своїм місцем препаратам з доведеною серцево-судинною ефективністю (арГПП-1 та іНЗКТГ-2), тим не менше вони, як і раніше, завдяки своїй безпеці займають почесне місце препаратів альтернативних ПСС. Сьогодні іДПП-4 є препаратами вибору для тих пацієнтів, які не мають задовільного глікемічного контролю на фоні терапії комбінацією метформіну та іНЗКТГ-2 і не бажають застосувати ін’єкційні препарати інсуліну чи арГПП-1. Проте медична спільнота, пам’ятаючи про надто важкий прогноз у пацієнтів з ЦД 2-го типу, очікувала не тільки доказів серцево-судинної безпеки нових цукрознижувальних препаратів, а й доказів їх ефективності.
І докази, на щастя, не заставили довго чекати на себе. Розпач від поразок досліджень з вивчення серцево-судинної безпеки цукрознижувальних препаратів, які тягнулися одне за одним з 2008 р., розвіявся після отримання результатів дослідження EMPA-REG OUTCOME з іНЗКТГ-2 емпагліфлозином у вересні 2015 р. В дослідженні, в яке було залучено 7020 пацієнтів з ЦД 2-го типу, впродовж 3,1 років застосування емпагліфлозину порівняно з плацебо сприяло вірогідному зниженню первинної кінцевої точки (смерть з кардіоваскулярних причин, нефатальний ІМ і нефатальний інсульт) на 14% (ВР 0.86; 95.02% ДІ, 0.74-0.99; P=0.04), кардіоваскулярної смертності на 38% (ВР 0.62; 95% ДI, 0.49-0.77; P Терапія емпагліфлозином добре переносилася в дослідженні. З побічних ефектів емпагліфлозину звертали на себе увагу лише вірогідне збільшення генітальних інфекцій (у 1,8% пацієнтів в групі плацебо і 6,4% в групі емпагліфлозину, Р˂0,001), а також невірогідне збільшення фатальних і нефатальних інсультів (ВР 1.18, 95% ДІ, 0.89–1.56; Р=0.26), що можливо пов’язано з вірогідним збільшенням гематокриту і згущенням крові [26]. Невірогідне збільшення кількості інсультів на фоні терапії емпагліфлозином у дослідженні EMPA-REG OUTCOME було поштовхом для ревізії ефективності та безпеки іНЗКТГ-2. Так, у метааналізі 57 клінічних досліджень за участю 37 525 пацієнтів з вивчення семи молекул сучасних іНЗКТГ-2 було виявлено, що ризик нефатального інсульту зростав на 30% (ВР 1,30, 95% ДІ, 1,00–1,68; p=0,049) [28]. Ці дані отримані при аналізі лише двох іНЗКТГ-2 (емпагліфлозину і канагліфлозину). Зауважимо також, що велике інтервенційне рандомізоване клінічне дослідження спрямоване на вивчення безпеки іНЗКТГ-2 щодо жорстких кінцевих точок (смертність, кардіоваскулярні наслідки тощо) наявне поки що тільки для емпагліфлозину, а щодо інших іНЗКТГ-2 існують лише попередні дані, отримані у дослідженнях інших кінцевих точок (HbA1c, глюкоза крові натще, АТ, ліпіди, маса тіла тощо). Тому потрібні подальші дослідження, в яких буде визначено ефективність і безпеку іНЗКТГ-2.
Ефективність же класу арГПП-1 в тому ж 2015 р. була поставлена під сумнів після отримання результатів дослідження ELIXA. Результати дослідження, в якому 6068 пацієнтів отримували впродовж більше 2-х років терапію ліксісенатідом або плацебо були невтішними, хоча й обнадійливими щодо безпеки. Ліксісенатід порівняно з плацебо не виявив переваг щодо впливу на первинну кінцеву точку (смерть від кардіоваскулярних причин, нефатальний інсульт, нефатальний інфаркт міокарда або нестабільна стенокардія) (ВР 1.02; 95% ДI, 0.89-1.17; P=0.81), смертність (ВР, 0.94; 95% ДI, 0.78-1.13), а також на госпіталізацію з приводу CН (ВР 0.96; 95% ДI, 0.75-1.23). Здавалося, що під питання була поставлена серцево-судинна ефективність всього класу арГПП-1.
Проте вже 2016 р. після оприлюднення результатів дослідження LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) ситуація докорінно змінилася на користь арГПП-1 ліраглутиду [28]. В дослідженні LEADER під спостереженням впродовж в середньому 3,8 років перебували 9340 пацієнтів з ЦД 2-го типу віком ≥50 років з наявними серцево-судинними захворюваннями або нирковою недостатністю або віком ≥60 років з наявністю хоча б одного фактору кардіоваскулярного ризику. За критеріями включення пацієнти повинні були мати HbA1c≥7% при застосуванні дієтотерапії або одного чи більше цукрознижувальних препаратів(окрім препаратів, що впливають на інкретинову систему). Пацієнтів в дослідженні LEADER було рандомізовано у дві групи лікування: ліраглутид 0,6-1,8 мг або плацебо підшкірно 1 раз на день. Метою лікування було досягнення метаболічного контролю над усіма добре відомими серцево-судинними факторами ризику: досягнення HbA1c≤7%, АТ≤130/80 мм.рт.ст., ЛПНЩ ˂2.5 ммоль/л (для осіб з перенесеними кардіоваскулярними подіями ˂1.8 ммоль/л). Також багатьом пацієнтам призначалася антитромбоцитарна терапія (аспірин або клопідогрель). Для досягнення цих цільових значень вже на початку дослідження пацієнти отримували стандартну терапію серцево-судинних захворювань: антигіпертензивні препарати отримували більше 90%, ліпідзнижуючі препарати — приблизно 80% і антитромботичні препарати приблизно — 70% пацієнтів. В якості цукрознижувальної терапії на початку дослідження 75% пацієнтів отримували метформін, 50% — ПСС і 45% — інсулін. Таким чином, пацієнти у дослідженні LEADER отримували усі можливі за сучасними уявленнями препарати для корекції усіх основних кардіоваскулярних ризик-факторів. Дослідження завершили 96,8% із залучених в нього пацієнтів.
За результатами дослідження LEADER, первинна кінцева точка (смерть від серцево-судинних причин, нефатальний інфаркт міокарду або нефатальний інсульт) на 13% рідше реєструвалася у пацієнтів, що отримували ліраглутид порівняно з плацебо (ВР 0.87; 95% ДI, 0.78-0.97; P=0.01). Також в групі ліраглутиду порівняно з плацебо була нижчою на 22% кардіоваскулярна смертність (ВР 0.78; 95% ДI, 0.66-0.93; P=0.007) і на 15% смертність від усіх причин (ВР 0.85; 95% ДI, 0.74-0.97; P=0.02). В дослідженні на фоні терапії ліраглутидом спостерігалося достовірне зниження частоти фатального і нефатального ІМ на 14% (ВР 0,86, 95% ДІ, 0,73-1,00; Р=0,046), тенденція до зниження нефатального інсульту і госпіталізації з приводу СН, які, нажаль, не досягли достовірності.
Крім того, було відмічено достовірне зниження частоти поєднаної мікроваскулярної кінцевої точки (частота виникнення ретинопатії та нефропатії) на 16% (ВР, 0.84; 95% ДI, 0.73-0.97; P=0.02) за рахунок більшого зниження частоти нефропатії — на 22% (ВР, 0.78; 95% ДI, 0.67-0.92; P=0.003). При цьому частота виникнення ретинопатії залишилася без змін (ВР 1,15; 95% ДІ, 0,87-1,52; Р=0.33).
За частотою розвитку побічних ефектів досліджувані групи достовірно не відрізнялися. Хоча не обійшлося без «шорсткостей»: у групі ліраглутиду відмічалося вірогідно більш часте загострення жовчо-кам’яної хвороби (3,1%) порівняно з групою плацебо (1,9%, Р Таким чином отримані в дослідженні LEADER результати дозволили поставити ліраглутид на один щабель з двома іншими препаратами – метформіном та емпагліфлозином – які раніше вже довели свою здатність знижувати серцево-судинну і загальну смертність у хворих на ЦД 2-го типу.
В чому ж різниця між препаратами емпагліфлозину і ліраглутиду з огляду на дані отримані в останніх дослідженнях цукрознижувальної терапії ЦД 2-го типу? Ми спробували провести порівняння цих таких різних за механізмом цукрознижувальної дії препаратів (див Табл.). Відмінностей у впливі на смертність (кардіоваскулярні і заагальну), а також щодо впливу на первинну кінцеву точку відмічено не було. Проте у дослідженні з емпагліфлозином відмічено вірогідне зниження частоти госпіталізації з приводу СН, тоді як терапія ліраглутидом не достовірно впливала на цю вторинну кінцеву точку. В той же час, терапія емпагліфлозином не виявила позитивного ефекту на частоту ІМ, на відміну від ліраглутиду, під впливом якою відмічене достовірне зменшення частоти цього макроваскулярного ускладнення діабету. Що ж до частоти виникнення інсульту, то, як на фоні терапії емпагліфлозином, так і ліраглутидом,у вище зазначених дослідженнях, різниця між основною групою і групою плацебо хоча й не досягла вірогідності, проте була відмічена тенденція до збільшення частоти цього ускладнення при застосуванні емпагліфлозину та її зниження при застосуванні ліраглутиду.
Таблиця
Порівняльна ефективність емпагліфлозину в дослідженні EMPA-REG OUTCOME і ліраглутиду в дослідженні LEADER відносно клінічних кінцевих точок серцево-судинного ризику.
| Кінцева точка | Емпагліфлозін | Ліраглутид (LEADER) | ||
| (EMPA-REG OUTCOME) | ||||
| ВР | Р | ВР | Р | |
| Первинна кінцева точка | 0,86 | 0,04 | 0,87 | 0,01 |
| Серцево-судинна смерть | 0,62 | ˂0,001 | 0,78 | 0,007 |
| Смерть від будь яких причин | 0,68 | ˂0,001 | 0,85 | 0,02 |
| Інфаркт міокарда | 0,87 | 0,23 | 0,86 | 0,046 |
| Інсульт | 1,18 | 0,26 | 0,86 | 0,16 |
| Госпіталізація з приводу серцевої недостатності | 0,65 | 0,002 | 0,87 | 0,14 |
Підбиваючи підсумки можна сказати, що цукрознижувальна терапія ЦД 2-го типу за останні роки пройшла насправді нелегкий тернистий шлях: крізь оп’яніння успіхами (дослідження UKPDS), розпач поразок (ACCORD, ADVANCE, VADT), очікування, яке затягнулося (SAVOR TIMI 53, EXAMINE, TECOS, ELIXA), і нарешті — до повернення минулої слави. Прогрес розробки і вивчення нових цукрознижувальних препаратів призвів до змін наших уявлень про терапію діабету: від необхідності досягнення нормоглікемії будь-яким чином, до свідомого вибору препаратів з доведеною ефективністю і безпекою щодо жорстких кінцевих точок метаболічного контролю і серцево-судинної безпеки. З цієї точки зору, станом на сьогодні ми маємо потужну зброю, що включає старий добре виправданий часом метформін і «наступаючі йому на п’яти» препарати іНЗКТГ-2 (поки що лише емпагліфлозин) та арГПП-1 (тільки ліраглутид). Сподіваємося подальші дослідження з іншими молекулами з цих фармакологічних груп, а може ще й інших, поповнять наш арсенал ще новими і ефективними засобами, а широке призначення лікарями препаратів з уже доведеною ефективністю призведе до зниження їх вартості та збільшить наші можливості сучасного і ефективного лікування ЦД 2-го типу.
ЛІТЕРАТУРА
1. The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) // Eur Heart J. – 2012. – 33. – Р. 1635–1701.
2. Fowler M.J. Microvascular and Macrovascular Complications of Diabetes // Clinical Diabetes. – 2008. — 26(2). – Р. 77-82
3. Marinari GM, Papadia FS, Briatore L et al. Type 2 diabetes and weight loss following biliopancreatic diversion for obesity // Obes Surg. – 2006. — 16(11). – Р. 1440-1444.
4. Stratton IM, Adler AI, Neil HA et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ. – 2000. – 12. — 321(7258). – Р. 405-12.
5. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // The Lancet. – 1998. — 352(9131). – Р. 854-865.
6. Frier BM, Schernthaner G, Heller SR. Hypoglycemia and cardiovascular risks // Diabetes Care. – 2011. — 34(Suppl. 2). – Р. 132–137
7. Zoungas S, Patel A, Chalmers J et al. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death // N Engl J Med. – 2010. – 363. – Р. 1410–1418
8. Centers for Disease Control and Prevention. Prevalence of overweight and obesity among adults with diagnosed diabetes—United States, 1988–1994 and 1999–2002 // Morb Mortal Wkly Rep. – 2004. — 53(45). – Р. 1066–1068.
9. Anderson JW, Kendall CW, Jenkins DJA. Importance of weight management in type 2 diabetes: review with meta-analysis of clinical studies // J Am Coll Nutrition. – 2003. — 22(5). – Р. 331–339
10. Fox CS, Pencina MJ, Wilson PW et al. Lifetime risk of cardiovascular disease among individuals with and without diabetes stratified by obesity status in the Framingham heart study // Diabetes Care. – 2008. — 31(8). – Р. 1582–1584
11. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N Engl J Med. – 2008. – 358. – Р. 2545–2559
12. Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N Engl J Med. – 2008. -358. Р. 2560–2572
13. Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N Engl J Med. – 2009. – 360. – Р. 129–139
14. Phung OJ, Schwartzman E, Allen RW et al. Sulphonylureas and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis // Diabet Med. – 2013. — 30(10). – Р. 1160-1171
15. Roumie CL, Hung AM, Greevy RA et al. Comparative Effectiveness of Sulfonylurea and Metformin Monotherapy on Cardiovascular Events in Type 2 Diabetes Mellitus: A Cohort Study // Ann Intern Med. – 2012. – 157. – Р. 601-610
16. Rao AD, Kuhadiya N, Reynolds K et al. Fonseca Is the Combination of Sulfonylureas and Metformin Associated With an Increased Risk of Cardiovascular Disease or All-Cause Mortality? // Diabetes Care. – 2008. — 31 (8). – Р. 1672-1678
17. Meier JJ, Gallwitz B, Schmidt WE et al. Is impairment of ischaemic preconditioning by sulfonylurea drugs clinically important? // Heart. – 2004. — 90(1). – Р. 9–12.
18. Mu J, Woods J, Zhou Y et al. Chronic Inhibition of Dipeptidyl Peptidase-4 With a Sitagliptin Analog Preserves Pancreatic β-Cell Mass and Function in a Rodent Model of Type 2 Diabetes // Diabetes. – 2006. — 55 (6). – Р. 1695-1704
19. Maedler K, Carr RD, Bosco D et al. Sulfonylurea induced beta-cell apoptosis in cultured human islets. // J Clin Endocrinol Metab. – 2005. — 90. Р. 501–506
20. Wang B, Zhong J, Lin H et al. Blood pressure-lowering effects of GLP-1 receptor agonists exenatide and liraglutide: a meta-analysis of clinical trials // Diabetes Obes Metab. – 2013. — 15(8). – Р. 737-49.
21. Jabbour SA. SGLT2 inhibitors to control glycemia in type 2 diabetes mellitus: a new approach to an old problem // Postgrad Med. – 2014. — 126(1). – Р. 111-117.
22. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus // N Engl J Med. — 2013. – 369. — P. 1317–26.
23. White WB, Cannon CP, Heller SR et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes // N Engl J Med. – 2013. – 369. – P. 1327–1335.
24. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes // N Engl J Med. — 2015. – 373. –P. 232–242.
25. Nissen S, Wolski K. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes // N Engl J Med. – 2007. – 356. – P. 2457-2471
26. Zinman B., Wanner C., Lachin J. M. et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes // N Engl J Med. – 2015. – 373. – P. 2117-2128
27. Wu J.H Y, Foote C., Blomster J. et al. Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiovascular events, death, and major safety outcomes in adults with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // Lancet Diabetes Endocrinol. – 2016. – Vol. 4. – No. 5 – P. 411-419
28. Marso SP, Daniels GH, Brown Frandsen K. et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes // N Engl J Med. – 2016. — 375. – P. 311-322.
РЕЗЮМЕ
В огляді літератури в історичній послідовності подані відомості про ключові дослідження з вивчення ефективності й безпеки цукрознижувальної терапії у хворих на цукровий діабет 2-го типу з точки зору впливу цукрознижувальних препаратів на жорсткі кінцеві точки загальної та серцево-судинної смертності, макро- та мікроваскулярних ускладнень діабету тощо.
Ключові слова: цукровий діабет 2-го типу, цукрознижувальна терапія, метформін, емпагліфлозин, ліраглутид
РЕЗЮМЕ
В обзоре литературы в исторической последовательности приведены данные о ключевых исследованиях по изучению еффективности и безопасности сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа с точки зрения влияния сахароснижающих препаратов на жёсткие конечные точки общей и сердечно-сосудистой смертности, а также макро- и микроваскулярных осложнений диабета.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, сахароснижающая терапия, метформин, эмпаглифлозин, лираглутид
SUMMARY
In a review of literature in historical sequence shows the key studies on effectiveness and safety glucose-lowering therapy in patients with type 2 diabetes from the perspective of the impact of antidiabetic drugs on the hard end points total and cardiovascular mortality, as well as macro- and microvascular complications diabetes.
Key words: type 2 diabetes, glucose lowering therapy, metformin, empagliflozin, liraglutide
Зуєв Костянтин Олександрович
Провідний науковий співробітник відділу профілактики і лікування цукрового діабету та його ускладнень УНПЦЕХ
e-mail: endolikar@gmail.com
Юзвенко Тетяна Юріївна
Завідуюча відділу профілактики і лікування цукрового діабету та його ускладнень УНПЦЕХ
e-mail: yuzvenko@bk.ru
Когут Дмитро Георгійович
Завідуючий ендокринологічним відділенням УНПЦЕХ
e-mail: kogutd63@gmail.com
